用于治疗难治性神经精神的神经技术的发展，取决于对大规模脑网络中神经回路动态的理解和操控测绘器 。中脑边缘通路在奖赏处理和情绪调节中起着至关重要的作用，该通路的紊乱是许多神经精神的基础。在此，我们介绍一种定制的半慢性微驱动器阵列的设计，该阵列能够精准靶向非人类灵长类动物（NHP）中脑边缘系统和基底神经节系统的解剖结构。我们还介绍一种综合实验范式，利用该装置对大规模神经回路进行映射和操控。该系统结合了电生理学、时空多位点模式化皮质内微刺激（ICMS）以及扩散束成像技术。我们认为，该系统为探索和识别神经特征提供了一个灵活的平台，这些神经特征可作为神经精神临床治疗中闭环刺激的新靶点。
一、介绍
电刺激作为一种替代药物治疗神经精神（如难治性抑郁症、焦虑症和创伤后应激障碍）的手段正日益普及测绘器 。然而，现有技术无法提供精准、有效且个性化的治疗方案。
神经精神常影响神经网络中的大规模脑回路测绘器 。为了通过识别合适刺激靶点来建立稳定可靠的治疗方法，需要开发新的神经技术。这些技术有助于深入理解大规模回路如何通信，并修正由神经系统引发的回路功能障碍。
本文提出了一种用于非人灵长类动物中脑边缘系统和基底神经节系统大规模回路定位的半慢性微驱动阵列测绘器 。研究人员通过整合开环多部位模式化皮层内微刺激（ICMS）与弥散纤维束成像技术，建立了一种获取详细大规模功能连接图谱的方法，并以侧眶额叶皮层（lOFC）与尾状核之间的功能连接映射与调控为例，展示了这种集成方法。
二、大规模微驱动系统设计
研究人员开发了定制化的大规模半慢性微驱动系统，用于同步实施皮层内记录与微刺激，服务于大规模回路定位测绘器 。该系统根据猕猴个体的大脑结构、颅骨及脑血管特征（通过解剖磁共振成像及ABLAVAR®造影剂获得的血管造影图像）进行个性化设计，并与MNI Paxinos脑区标记体系进行配准。微驱动系统覆盖中脑边缘系统和基底神经节系统相关结构，包括OFC、腹内侧前额叶皮层（vmPFC）、前扣带回皮层（ACC）、丘脑、背侧/腹侧纹状体、苍白球，以及可能包括杏仁核与海马（图1）。
图1.左图：在基于磁共振成像（MRI）的三维重建大脑上对感兴趣的皮质和皮质下区域进行解剖定位测绘器 。黑点间距为1.5毫米的微驱动器叠加电极网格。颜填充区域三个记录组，其使用约0.1兆欧的铂铱电极，目标是所有感兴趣的大脑区域。右图：微驱动器组件的三维示意图，其中腔室由聚醚酰亚胺（Ultem）塑料制成，以保持与MRI的兼容性 。
该微驱动系统的螺杆传动机构可沿单轴双向独立控制220根微电极（间距1.5毫米）的位置调节，调节范围达32毫米，精度为125微米测绘器 。每个执行器由导螺杆、导电环氧树脂固定于电极尾端的泪滴形黄铜滑座及压缩弹簧构成，单电极定位精度约15微米。系统中配置两类微电极：用于ICMS和皮层内记录的铂/铱电极（Microprobes，阻抗0.1-0.5 MΩ），以及用于皮层内记录的玻璃绝缘钨电极（阻抗0.8-1.2 MΩ，测试频率1 kHz）。如图1所示，铂/铱电极可覆盖中脑边缘系统和基底神经节系统所有目标解剖区域。
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三、弥散加权成像在精准定位与连接研究中的应用
研究人员通过多壳层高角分辨率扩散成像（HARDI）纤维束追踪技术实现与微驱动系统植入的配准测绘器 。该技术在建立中脑边缘系统各节点刺激的个性化方案中具有关键作用，能够确定个性化刺激靶点清单并分析靶点差异对刺激效果的影响。当发现有效刺激位点时，可解析其远程解剖连接网络以实施更复杂的因果性环路调控。
实验中采用三维梯度方向数据（64个方向，空间分辨率1.2 mm²）采集白质纤维束信息，使用3-Tesla Allegra扫描系统配合四通道相控阵中的三个单元完成数据采集（TR=7000 ms，TE=110 ms，b值：0/750/1500/2250 s/mm²，层厚1.2 mm）测绘器 。为消除磁场不均匀性导致的几何畸变，采用反向相位编码技术获取成对反向畸变图像，并通过FSL的TOPUP工具估计场畸变参数生成校正图像，随后使用eddy工具校正梯度方向引起的涡流效应。
图2展示了多壳层HARDI数据与高分辨率解剖扫描的精准配准结果，以及经过验证的电极定位信息测绘器 。微电极以62.5-125 µm步进直至抵达目标解剖结构，随后进行62.5 µm的精细调整以实现白质纤维束接触。
图2. （A）植入靶向腔室（蓝）的动物的大脑表面重建图测绘器 。（B）局部纤维方向的扩散加权推断。叠加图：从扩散加权成像矢量场推断出的主要轴突束方向。每个主要扩散方向矢量根据方向分别用红、绿或蓝编码：左右方向为红，前后方向为绿，背腹方向为蓝。底图：各向异性图显示了高（白）和低（灰）扩散率的区域。高扩散率表明存在主要的、高度排列的白质束。（C）白质和灰质结构的解剖学分区。蓝点表示在横向切片深度2毫米范围内的电极。绿点显示用于双极皮层内微刺激（ICMS）的一对电极。黑点叠加的微驱动电极网格 。
四、实验动物准备与系统配置
01.动物准备
所有均符合国立卫生研究院实验动物使用规范，并获得纽约大学实验动物伦理会批准测绘器 。实验选用雄性猕猴（体重8.4 kg），采用影像引导立体定位技术实施左侧额叶靶区开颅及硬脑膜减薄术，并安装定制化大型记录舱。该记录舱通过牙科粘固剂与颅骨表面精准固定（配准误差1 mm，标称精度0.4 mm），随后将半慢性微电极驱动系统植入并密封。
02.皮层内记录与微刺激
实验在黑暗的电磁屏蔽环境中进行，动物头部固定于灵长类专用座椅测绘器 。双相电荷平衡方波脉冲（Cerestim R96）通过铂/铱电极对施加，同时采用后顶叶硬脑膜接地螺钉作为参考电极。神经信号经多通道同步放大与数字化处理（16位精度，30 kHz采样率），并通过实时存储系统持续记录。为抑制共模诱发响应，采用局部3 mm内邻近通道作为参考进行刺激触发平均分析。
五、基于模式化开环皮层内微刺激的大规模回路定位
01.泊松簇刺激的回路定位
本研究通过多靶点记录结合ICMS技术，系统性评估神经回路中不同节点的抑制/兴奋响应特性测绘器 。研究人员采用弥散纤维束成像技术解析眶额叶皮层（OFC）1 mm直径区域与邻近皮层/皮层下区域的解剖连接，并基于电生理与影像数据实现微电极的迭代精确定位。实验通过泊松单脉冲簇刺激（图3A）实现侧眶额叶皮层（lOFC）与尾状核体的功能连接解析，并展示高频强直刺激对其他脑区功能连接的可调控性。
图3. （A）泊松爆发刺激序列由时长1秒的脉冲爆发和1 - 3秒的基线期组成测绘器 。（B）尾状核体部一个电极（图D中的蓝点）相对于其相邻电极（图D中的红点）的平均诱发电位（平均值±平均标准误*，n = 497次单脉冲刺激），该诱发电位由眶额叶皮质（lOFC）中一对电极（图D中的黄点和绿点）进行双极爆发刺激所引发。（C）尾状核体部记录电极和参考电极（分别为图D中的蓝点和红点）的平均诱发电位。（D）记录电极（蓝点）位于横向切片深度2毫米范围内层面的解剖学磁共振成像（MRI）。黑点为叠加的电极网格。*平均标准误（sem）均值的标准误差
泊松簇刺激采用双相电荷平衡方波脉冲序列，参数设置为：脉冲幅度50 µA、单相脉宽100 µs、相位间隔53 µs、基础频率5 Hz（不应期200 ms）测绘器 。双极刺激模式通过极性相反的电极对实现（图3D中黄点为阴极，绿点为阳极）。
图3B展示了lOFC靶点刺激引发的尾状核体双极平均诱发响应（通过蓝/红电极响应差分重建）测绘器 。图3C的响应特征提示lOFC与尾状核间存在功能性连接通路。该结果与弥散纤维束成像显示的解剖连接路径相吻合（图3E）。
02.时空多维模式化预刺激-强直-探测刺激的回路定位
为深入解析lOFC-尾状核功能连接特性，研究人员开发了包含200 Hz强直刺激的多维模式化ICMS方案（图4A）测绘器 。该方案包含三个阶段：1）预刺激（电极对A）探测网络兴奋节点；2）强直刺激（电极对B）调控目标区域；3）探测刺激（复用电极对A）评估节点兴奋性变化。
图4. （A） 多部位图案化双极强直前探测刺激框架通过两对电极实现，其中在通过节点对2（图E中的青点）进行强直刺激之前和之后，通过节点对1（图E中的黄和绿点）进行单脉冲刺激测绘器 。（B） 以尾状核体部的一个电极（图E中的蓝点）相对于其相邻电极（图E中的橙点）记录的强直前刺激和探测刺激的平均诱发电位（n = 59次单脉冲刺激），其中强直前刺激间隔时间τpre = 500毫秒，探测刺激间隔时间τprobe = 20毫秒。（C） 和（D） 分别为来自记录电极和参考电极（图E中的蓝和红点）的强直前刺激和探测刺激的平均诱发电位（n = 59）。（E） 记录电极（蓝点）位于横向切片深度2毫米范围内层面的解剖学磁共振成像（MRI），图上叠加有电极网格（黑点）以及通过扩散束成像估计的、连脉冲刺激位点（黄和绿点）与记录位点（蓝和红点）的一条可能的神经束（红） 。
预/探测单脉冲采用双相电荷平衡方波（幅度30 µA，脉宽100 µs，相位间隔53 µs），强直刺激包含50个双相方波序列（幅度20 µA，脉宽100 µs，相位间隔53 µs）测绘器 。双极刺激模式通过反向极性电极对实现（图4E中黄/绿电极）。
图4显示lOFC节点刺激（黄/绿电极）在尾状核体引发双极诱发响应（蓝/橙电极），随后在响应区附近施加强直刺激（青电极）测绘器 。结果显示尾状核体在强直刺激后出现单极（图4D）与双极（图4B）诱发响应的同步抑制效应，证实lOFC-尾状核功能连接具有高频刺激诱导的可塑性特征。图4E的弥散纤维束成像进一步验证了该通路的解剖连接基础。
六、讨论
神经精神通常表现为跨多脑区协同功能障碍，这些区域通过直接或间接连接形成大规模脑网络测绘器 。在环路水平深入解析此类的病理机制，将为开发治疗方案提供理论基础。本研究建立的非人灵长类整合性实验平台（电生理记录-皮层内微刺激-弥散纤维束成像），实现了中脑边缘系统与基底神经节皮层/皮层下结构的精准环路定位与功能调控。
实验数据显示，侧眶额叶皮层（lOFC）单脉冲簇微刺激可在尾状核体诱发兴奋性响应，证实lOFC-尾状核通路具有神经驱动功能测绘器 。进一步通过中时程高频强直刺激（250 ms）可诱导通路兴奋响应抑制效应，提示该环路具备活动依赖性可塑性调控特征。后续研究将重点探索临床相关长时程强直刺激方案，并解析强直刺激终止至探测脉冲起始的时间间隔（τprobe）对神经响应抑制效果的影响，以建立标准化环路抑制干预策略。
本研究所提出的时空多维模式化皮层内微刺激框架（预刺激-强直-探测）具有高度可扩展性，可同步实现多靶点预/探测单脉冲刺激，用于分析跨脑区（如OFC、ACC、vmPFC、背/腹侧纹状体及苍白球）节点间神经信号相干性特征，全面评估大规模神经网络各节点的活动状态测绘器 。
未来研究将结合行为学范式，进一步整合多维模式化皮层内微刺激技术测绘器 。通过同步记录刺激过程中行为学参数与神经编码特征，可深入解析中脑边缘系统与基底神经节决策环路中关键节点的动力学调控机制。基于生理-功能映射构建的计算模型，将有效预测特定脑区刺激对神经功能调控的最优干预策略。
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